Evaluation of the Docking Algorithm Based on Tensor Train Global Optimization

Эффективность современной рациональной разработки новых лекарств зависит от точного моделирования связывания белка-мишени, ответственного за болезнь, с малыми молекулами (лигандами) - кандидатами в лекарства. Главный инструмент такого моделирования это программы докинга, осуществляющие позиционирование лигандов в белках-мишенях. Это позиционирование осуществляется в рамках парадигмы докинга, заключающейся в том, что лиганд связывается в белке в положении, соответствующем глобальному минимуму энергии системы белок-лиганд. Представлен новый алгоритм докинга на основе нового метода глобальной оптимизации с помощью тензорных поездов. Проведено тестирование соответствующей новой программы докинга на наборе 30 комплексов белок-лиганд с известной трехмерной структурой. Энергия системы белок-лиганд вычисляется с помощью силового поля MMFF94. Работа программы SOL-T сравнивается с результатами исчерпывающего поиска низкоэнергетических минимумов, выполненного программой докинга FLM на основе метода Монте Карло и с использованием больших суперкомпьютерных ресурсов. Показано, что программа SOL-T в 100 раз быстрее программы FLM и находит глобальный минимум энергии (найденный программой FLM) для 50% комплексов. Исследована работа программы SOL-T в зависимости от использованного ранга разложения с помощью тензорных поездов и показано, что при ранге 16 эффективность докинга с помощью SOL-T такая же, как и при ранге 64. Показано, что парадигма докинга выполняется не для всех исследованных комплексов белок-лиганд при использовании силового поля MMFF94.

Ключевые слова

докинг; глобальная оптимизация; тензорный поезд; комплекс белок-лиганд; разработка лекарств.

Литература

1. Mobley D.L., Dill K.A. The Binding of Small-Molecule Ligands to Proteins: 'What You See' is not Always 'What You Get'. Structure, 2009, vol. 17, no. 4, pp. 489-498. DOI: 10.1016/j.str.2009.02.010
2. Sadovnichii V.A., Sulimov V.B. Supercomputing Technologies in Medicine. Supercomputing Technologies in Science, Education, and Industry, Moscow, Moscow University Publishing, 2009, pp. 16-23. (in Russian)
3. Merz K.M., Ringe D., Reynolds C.H., eds. Drug Design: Structure and Ligand-Based Approaches. Cambridge, Cambridge University Press, 2010. DOI: 10.1017/CBO9780511730412
4. Plewczynski D., Lazniewski M., Augustyniak R., Ginalski K. Can We Trust Docking Results? Evaluation of Seven Commonly Used Programs on PDBbind Database. Journal of Computational Chemistry 2011, vol. 32, pp. 742-755. DOI: 10.1002/jcc.21643
5. Klimovich P.V., Shirts M.R., Mobley D.L. Guidelines for the Analysis of Free Energy Calculations. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2015, vol. 29, no. 5, pp. 397-411. DOI: 10.1007/s10822-015-9840-9
6. Chen W., Gilson M.K., Webb S.P., Potter M.J. Modeling Protein-Ligand Binding by Mining Minima. Journal of Chemical Theory and Computation, 2010, vol. 6, no. 11, pp. 3540-3557. DOI: 10.1021/ct100245n
7. Allen W.J., Balius T.E., Mukherjee S., Brozell S.R., Moustakas D.T., Lang P.T., Case D.A., Kuntz I.D., Rizzo R.C. DOCK6: Impact of New Features and Current Docking Performance. Journal of Computational Chemistry, 2015, vol. 36, no. 15, pp. 1132-1156. DOI: 10.1002/jcc.23905
8. Oseledets I.V., Tyrtyshnikov E.E. Breaking the Curse of Dimensionality, or How to Use SVD in Many Dimensions. SIAM Journal on Scientific Computing, 2009, vol. 31, no. 5, pp. 3744-3759. DOI: 10.1137/090748330
9. Halgren T.A. Merck Molecular Force Field. I. Basis, Form, Scope, Parameterization and Performance of MMFF94. Journal of Computational Chemistry, 1996, vol. 17, pp. 490-519. DOI: 10.1002/(SICI)1096-987X(199604)17:5/6<490::AID-JCC1>3.0.CO;2-P
10. Cornell W.D., Cieplak P., Bayly C.I., Gould I.R., Merz K.M. Jr., Ferguson D.M., Spellmeyer D.C., Fox T., Caldwell J.W., Kollman P.A. A Second Generation Force Field for the Simulation of Proteins, Nucleic Acids, and Organic Molecules. Journal of the American Chemical Society, 1995, vol. 117, pp. 5179-5197. DOI: 10.1021/ja00124a002
11. Jorgensen W.L., Maxwell D.S., Tirado-Rives J. Development and Testing of the OPLS All-Atom Force Field on Conformational Energetics and Properties of Organic Liquids. Journal of the American Chemical Society, 1996, vol. 118, no. 45, pp. 11225-11236. DOI: 10.1021/ja9621760
12. Vanommeslaeghe K., Hatcher E., Acharya C., Kundu S., Zhong S., Shim J., Darian E., Guvench O., Lopes P., Vorobyov I., Mackerell A.D. Jr. CHARMM General Force Field: A Force Field for Drug-Like Molecules Compatible with the CHARMM All-Atom Additive Biological Force Fields. Journal of Computational Chemistry, 2010, vol. 31, no. 4, pp. 671-690. DOI: 10.1002/jcc.21367
13. Sulimov A.V., Kutov D.C., Oferkin I.V., Katkova E.V., Sulimov V.B. Application of the Docking Program SOL for CSAR Benchmark. Journal of Chemical Information and Modeling, 2013, vol. 53, no. 8, pp. 1946-1956. DOI: 10.1021/ci400094h
14. Sinauridze E.I., Romanov A.N., Gribkova I.V., Kondakova O.A., Surov S.S., Gorbatenko A.S., Butylin A.A., Monakov M.Yu., Bogolyubov A.A., Kuznetsov Yu.V., Sulimov V.B., Ataullakhanov F.I. New Synthetic Thrombin Inhibitors: Molecular Design and Experimental Verification. PLoS ONE, 2011, vol. 6, no. 5, e19969. DOI: 10.1371/journal.pone.0019969
15. Sulimov V.B., Katkova E.V., Oferkin I.V., Sulimov A.V., Romanov A.N., Roschin A.I., Beloglazova I.B., Plekhanova O.S., Tkachuk V.A., Sadovnichiy V.A. Application of Molecular Modeling to Urokinase Inhibitors Development. BioMed Research International, 2014, vol. 2014, Article ID 625176, 15 p. DOI:10.1155/2014/625176
16. Oseledets I.V. Tensor-Train Decomposition. SIAM Journal on Scientific Computing, 2011, vol. 33, no. 5, pp. 2295-2317. DOI: 10.1137/090752286
17. Oseledets I.V., Tyrtyshnikov E.E. TT-Cross Approximation for Multidimensional Arrays. Linear Algebra and its Applications, 2010, vol. 432, no. 1, pp. 70-88. DOI: 10.1016/j.laa.2009.07.024
18. TTDock: метод докинга на основе тензорных поездов / Д.А. Желтков, И.В. Оферкин, Е.В. Каткова, А.В. Сулимов, В.Б. Сулимов, Е.Е. Тыртышников // Вычислительные методы и программирование. - 2013. - Т. 14. - С. 279-291.
19. Желтков, Д.А. Увеличение размерности в методе докинга на основе тензорных поездов / Д.А. Желтков, Е.Е. Тыртышников // Вычислительные методы и программирование. - 2013. - Т. 14. - С. 292-293.
20. Goreinov S.A., Tyrtyshnikov E.E., Zamarashkin N.L. Pseudo-Skeleton Approximations of Matrices. Reports of Russian Academy of Sciences, 1995, vol. 342, no. 2, pp. 151-152.
21. Goreinov S.A., Tyrtyshnikov E.E., Zamarashkin N.L. A Theory of Pseudo-Skeleton Approximations. Linear Algebra Appl., 1997, vol. 261, pp. 1-21. DOI: 10.1016/S0024-3795(96)00301-1
22. Tyrtyshnikov E.E. Incomplete Cross Approximation in the Mosaic-Skeleton Method. Computing, 2000, vol. 64, no. 4, pp. 367-380. DOI: 10.1007/s006070070031
23. Goreinov S.A., Tyrtyshnikov E.E. The Maximal-Volume Concept in Approximation by Low-Rank Matrices. Contemporary Mathematics, 2001, vol. 208, pp. 47-51. DOI: 10.1090/conm/280/4620
24. Goreinov S.A., Oseledets I.V., Savostyanov D.V., Tyrtyshnikov E.E., Zamarashkin N.L. How to Find a Good Submatrix. Research Report 08-10, ICM HKBU, Kowloon Tong, Hong Kong, 2008.
25. Желтков, Д.А. Параллельная реализация матричного крестового метода / Д.А. Желтков, Е.Е. Тыртышников // Вычислительные методы и программирование. - 2015. - Т. 16. - С. 369-375.
26. Protein Data Bank. Available at: http://www.rcsb.org/ (accessed September 21, 2015).
27. Moscow University Supercomputing Center. URL: http://hpc.msu.ru/ (accessed September 21, 2015).
28. Byrd R.H., Lu P., Nocedal J., Zhu C. A Limited Memory Algorithm for Bound Constrained Optimization. SIAM J. Sci. Comput., 1995, vol. 16, no. 5, pp. 1190-1208. DOI: 10.1137/0916069
29. Zhu C., Byrd R.H., Lu P., Nocedal J. Algorithm 778: L-BFGS-B: Fortran Subroutines for Large-Scale Bound-Constrained Optimization. ACM Transactions on Mathematical Software, 1997, vol. 23, no. 4, pp. 550-560. DOI: 10.1145/279232.279236
30. APLITE Program, Dimonta. Available at: http://dimonta2.1gb.ru/en/node/55 (accessed September 21, 2015).
31. Avogadro: an Open-Source Molecular Builder and Visualization Tool. Version 1. XX. Available at: http://avogadro.openmolecules.net/ (accessed September 21, 2015).