Influence of the Method of Hydrogen Atoms Incorporation into the Target Protein on the Protein-Ligand Binding Energy

Выбор метода подготовки белка-мишени, в частности, метод протонирования белка, может значительно повлиять как на пространственное расположение добавленных атомов водорода, так и на зарядовые состояния отдельных молекулярных групп аминокислотных остатков. Это означает, что при вычислении энергии связывания белка и лиганда различные способы подготовки белка-мишени могут привести к существенно разным значениям энергий связывания, а в случае докинга (позиционирования лиганда в активном центре белка) - к различным положениям лиганда в активном центре. В данной работе было проведено исследование влияния способа расстановки атомов водорода в белке-мишени на энергию связывания белок-лиганд. При этом исследовались случаи, когда все атомы водорода белка-мишени были зафиксированы или подвижны. В результате для тестового набора белков-мишеней, приготовленных шестью различными программами, показано, что энергия связывания белок-лиганд может существенно зависеть от способа добавления атомов водорода, и различия могут достигать 100 ккал/моль. Показано также, что учет растворителя в одной из двух континуальных моделей несколько сглаживает эти различия, но они все равно могут оказаться порядка 10 - 20 ккал/моль. Более того, мы показали, что докинг лиганда, проведенный с помощь программы SOL в закристаллизованный с ним белок, приготовленный разными способами, может дать существенно различные результаты как по позиционированию лиганда, так и по оценке его энергии связывания с белком в зависимости от способа добавления атомов водорода к белку.

Ключевые слова

белок-мишень; кристаллическая структура; протонирование; энергия связывания белок-лиганд; докинг; силовое поле.

Литература

1. Sadovnichii V.A., Sulimov V.B. Supercomputing Technologies in Medicine. In Supercomputing Technologies in Science, Education, and Industry, Moscow, Moscow University Publishing, 2009, pp. 16-23. (in Russian)
2. Protein Data Bank. Available at: http://www.rcsb.org/ (accessed October 27, 2016)
3. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research, 2000, vol. 28, pp. 235-242. DOI: 10.1093/nar/28.1.235
4. Romanov A.N., Kondakova O.A., Grigoriev F.V., Sulimov A.V., Lushekina S.V., Martynov Y.B., Sulimov V.B. The SOL Docking Package for Computer-Aided Drug Design. Numerical Methods and Programming, 2008, vol. 9, no. 2, pp. 64-84. (in Russian)
5. Oferkin I.V., Sulimov A.V., Kondakova O.A., Sulimov V.B. Implementation of Parallel Computing for Docking Programs SOLGRID and SOL. Numerical Methods and Programming, 2011, vol. 12, no. 1, pp. 205-219. (in Russian)
6. Sulimov A.V., Kutov D.C., Oferkin I.V., Katkova E.V., Sulimov V.B. Application of the Docking Program SOL for CSAR Benchmark. Journal of Chemical Information and Modeling, 2013, 53, pp. 1946-1956.
7. Oferkin I.V., Sulimov A.V., Katkova E.V., Kutov D.C., Grigoriev F.V., Kondakova O.A., Sulimov V.B. Supercomputer Investigation of the Protein-Ligand System Low-Energy Minima. Biomeditsinskaya khimiya, 2015, vol. 61, no. 6, pp. 712-716. (in Russian)
8. Oferkin I.V., Katkova E.V., Sulimov A.V., Kutov D.C., Sobolev S.I., Voevodin V.V., Sulimov V.B. Evaluation of Docking Target Functions by the Comprehensive Investigation of Protein-Ligand Energy Minima. Advances in Bioinformatics, 2015, vol. 2015, Article ID 126858, 12 p. DOI: 10.1155/2015/126858
9. Sastry G.M., Adzhigirey M., Day T., Annabhimoju R., Sherman W. Protein and Ligand Preparation: Parameters, Protocols, and Influence on Virtual Screening Enrichments. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2013, vol. 27, no. 3, pp. 221-234.
10. Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. UCSF Chimera - a Visualization System for Exploratory Research and Analysis. Journal of Computational Chemistry, 2004, vol. 25, no. 13, pp. 1605-1612.
11. Word J.M., Lovell S.C., Richardson J.S., Richardson D.C. Asparagine and Glutamine: Using Hydrogen Atom Contacts in the Choice of Side-Chain Amide Orientation. Journal of Molecular Biology, 1999, vol. 285, no. 4, pp. 1735-1747.
12. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S., Olson A.J. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated Docking with Selective Receptor Flexibility. Journal of Computational Chemistry, 2009, vol. 16, pp. 2785-2791.
13. O'Boyle N.M., Banck M., James C.A., Morley C., Vandermeerschand T., Hutchison G.R. Open Babel: an Open Chemical Toolbox. Journal of Cheminformatics, 2011, vol. 3, article number 33, 14 p. DOI: 10.1186/1758-2946-3-33
14. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods VI: More Modifications to the NDDO Approximations and Re-Optimization of Parameters. Journal of Molecular Biology, 2013, vol. 19, no. 1, pp. 1-32. DOI:10.1007/s00894-012-1667-x
15. Avogadro: an Open-Source Molecular Builder And Visualization Tool. Version 1.1.1. Available at: http://avogadro.openmolecules.net/ (accessed October 27, 2016).
16. Hanwell M.D., Curtis D.E., Lonie D.C., Vandermeersch T., Zurek E., Hutchison G.R. Avogadro: An Advanced Semantic Chemical Editor, Visualization, and Analysis Platform. Journal of Cheminformatics, 2012, vol. 4, 17 p.
17. Halgren T.A. Merck Molecular Force Field. I. Basis, Form, Scope, Parameterization, and Performance of MMFF94. Journal of Computational Chemistry, 1996, vol. 17, no. 5-6, pp. 490-641.
18. Romanov A.N., Jabin S.N., Martynov Y.B., Sulimov A.V., Grigoriev F.V., Sulimov V.B. Surface Generalized Bornmethod: a Simple, Fast and Precise Implicit Solvent Model Beyond the Coulomb Approximation. The Journal of Physical Chemistry A, 2004, vol. 108, pp. 9323-9327.
19. Kupervasser O.Yu., Zhabin S.N., Martynov Y.B., Fedulov C.M., Oferkin I.V., Sulimov A.V., Sulimov V.B. Continual Model of Solvent: the DISOLV Software-Algorithms, Implementation and Validation. Numerical Methods and Programming, 2011, vol. 12, pp. 246-261. (in Russian)
20. Mikhalev A.Y., Oferkin I.V., Oseledets I.V., Sulimov A.V., Tyrtyshnikov E.E., Sulimov V.B. Application of Themulticharge Approximation for Large Dense Matrices in the Framework of the Polarized Continuum Solvent Model. Numerical Methods and Programming, 2014, vol. 15, pp. 9-21. (in Russian)
21. Sulimov V.B., Mikhalev A.Yu., Oferkin I.V., Oseledets I.V., Sulimov A.V., Kutov D.C., Katkova E.V., Tyrtyshnikov E.E. Polarized Continuum Solvent Model: Considerable Acceleration with the Multicharge Matrix Approximation. International Journal of Applied Engineering Research, 2015, vol. 10, no. 24, pp. 44815-44830.
22. Oferkin I.V., Zheltkov D.A., Tyrtyshnikov E.E., Sulimov A.V., Kutov D.C., Sulimov V.B. Bulletin of the South Ural State University. Series: Mathematical Modelling, Programming and Computer Software, 2015, vol. 8, no. 4, pp. 83-99. DOI: 10.14529/mmp150407